熱治療-起飛中的癌症治療
2015-07-23 08:19:00 UTC
說熱治療是「起飛中」的癌症治療是因為熱治療不像其他的放射治療、標靶治療等已經蓬勃發展至今，但事實上熱是一個老學問，既然是老學問，又為什麼叫起飛中？這就有趣了，代表以前的前輩認識他不深，低估了它。也代表現在的醫界發展到了一個層次，才發現熱治療是一種能貫穿協調手術、放療、化療、免疫治療四種療法的重要學問。
有一本書書名是「溫度，決定一切」，由諾貝爾物理學獎得主沙格瑞（Gino Segrè）所寫的，裡面講述了從宇宙形成的大霹靂開始，到地球形成後降溫到約100℃以下由溫度主導的生命發展故事。地球剛形成的時候處於極度高溫的狀態，後來慢慢降溫到100℃左右的溫度才開始有最原始的生物出現，像目前人類紀錄能夠耐最高溫的細菌是在海底火山附近發現，這種細菌能夠生活在110℃的高溫環境中。我們所使用的冰箱最低溫是-20℃，大部分的細菌在這個溫度會停止生長，而讓食物達到保鮮的效果。如果溫度低到-273℃，幾乎所有物理化學反應都是停止的。所以說溫度是所有一切的根本，由於地球核心降溫加上太陽照射地球表面維持適合生物生存的溫度，才使得地球繁衍出許多物種，地球上大部分的生物體溫都維持在37℃左右，即使是冷血的爬蟲類也需要適時的接受太陽光照射，維持一定的體溫，而當冬天日照變少溫度降低就必須進入冬眠狀態。溫度除了對爬蟲類的活動力有影響外，孵化中溫度的些微變化也會造成性別的改變。而對於人類來說體溫超過37℃就是發燒，我們主要靠發燒來促使體內免疫系統活化運作對抗感染；溫度的改變也會影響DNA的修飾作用，進而改變所表現的蛋白質，最後改變組織、器官的運作。細胞內有一個重要的蛋白叫熱休克蛋白(Heat Shock Proteins, HSP)，是在人體細胞內豐富存在的一種蛋白，通常的作用是運送與修復蛋白，熱會引發這種蛋白反應來修護細胞。溫度對我們現在生活的環境也有很大的影響，現在常講溫室效應讓地球溫度變高，進而導致海平面上升，但如果溫度持續升高還會有更嚴重的影響，在海底的細菌會因溫度而轉變為無氧呼吸，開始大量的製造硫化氫，讓地球的大氣再次回到千萬年前的狀態，到時地球上大部分的物種將會滅絕。僅僅地球平均溫度上升個幾度就可能造成人類滅絕；反過來，腫瘤旁的溫度上升個幾度也可以造成腫瘤滅絕。
熱動力學
所有的熱能反應都叫熱動力學，但大家常常把熱、能量跟溫度混為一談，溫度是我們測量時一個平均的能量，不代表真正能量的吸收，舉個例子來說，當我們量測加熱中的冰塊，我們會發現即使下面有火加熱，冰塊本身會融化，但溫度依然是0℃。同樣的，我們在冰上加一個重力，冰一樣會融化，冰塊依然是0℃，這就是利用重力轉化成打斷水化學氫鍵的變化，是熱動力學。化學鍵的改變就是一種能量轉換，並不代表一定要加溫或是有溫度的表現。如果給熱不能聯想到有什麼好處，那麼想像成給予能量，很多人就會聯想到給予能量的好處。
熱治療的起源
熱治療是一個古老的學問，大約在五千年前就有了，而我們一般說到熱大多是說熱傳導、熱對流及熱輻射這三種加熱方式。但傳統的加熱法並不適用於現代醫學的領域，現代醫學多使用電磁波來做為加熱手段，電磁波不需要通過介質就可以將能量傳到體內，通過分子震動摩擦而產熱，類似我們現在常用的微波爐的加熱方式，且這種加熱方式遠比直接用明火加熱速度快得多。
熱治療里程碑
1866年：文獻上最早的紀錄為Busch W記載一位肉瘤(Sarcoma)的病患因感染丹毒引起肉瘤消退。
1893年：柯禮(William Coley)醫師用三種細菌的培養液打到患有惡性肉瘤的病患體內，有三分之一 的病患竟然因此有非常好的反應，從此大家就知道引起身體發燒、發熱的反應對治療腫瘤有奇妙的幫助，現在才知道其實這是透過免疫所發揮的療效。
1896年：倫琴(Wilhelm Röntgen)發現X光
1930年：第一台透熱治療
1950年：第一台微波熱療機
1960年：電容式熱療機出現
1960-1975：建立了基本的熱療與放療合併治療的概念，腫瘤因為血流量不平均，是比較會蓄積熱量的，同樣給予一個熱量，腫瘤會蓄積較多的熱。溫度大於43℃是殺傷癌細胞所必要的，必須超過這個溫度才會使細胞受到損傷，而溫度每增加1℃使細胞受到損害的時間就會少一半。放腫醫師發現熱能非常有效的增加放射的效果。
1975-1985：熱療發展最蓬勃的時代，當時熱療機是放射腫瘤部門的必備機器，做熱療的醫師也多是放射腫瘤醫師，市面上大部分的熱療機多是當時發展出來的，當時的觀念認為必需要把溫度達到43℃才算是一個有效的劑量，由於冷卻正常組織以及控制熱深度做得不理想，熱療面臨危機。
1985-1995：這時候化療開始發展，大家認為更好的放射增敏方法是同時打化療與給予放療，加上藥商積極推廣化療藥物，於是熱治療就開始式微了，甚至不被認同。
1995-2005：歐、日持續發展熱治療，熱療增敏化療開始發展，少數的化療併用熱療的臨床試驗進行，而同步化放療加上熱療的臨床試驗更是少數。
電磁波的分類
電磁波不同的頻率有不同的效應，放射腫瘤領域主要是注重在高頻率的伽瑪射線(γ Ray)和X光(X Ray)的部分，接下來的頻率像紫外線(UV light)可以用來殺菌，再來為可見光只佔了電磁波譜其中的一小部分，之後還有紅外線、微波(Microwave)、射頻(Radiofrequency)…等等，醫療上比較常用的是微波以及射頻，這兩種波長的產熱反應比較強。用電磁波來治療不是直接給熱，是給予一個能量，再利用誘電加熱和磁感應加熱兩種方式加熱，誘電加熱被加熱物必須是絕緣體，當電磁波通過物體，電磁波經過人體快速改變極性分子運轉方向，因快速分子摩擦而產生熱。磁感應加熱被加熱的物體必須為導體，原理為利用磁力變成熱，因為人體沒有磁力，所以要以此種方式為人體加熱必須將導體如奈米鐵打入人體，在高磁場下如MRI磁振造影等就會產生熱。
癌症熱治療法
目前癌症的治療法主要分為手術、化學與物理三大類，物理方法又分游離輻射電磁波、非游離輻射電磁波及超聲波等機械波。游離輻射，適合大範圍照射的稱為放射線治療(Radiotherapy)、小範圍大劑量照射的稱之為放射手術(Radiosurgery)；利用非游離輻射電磁波(Non-Ionizing Radiation)產生熱，有一次產生高熱治療的像是熱消融(RFA)，僅適合治療小腫瘤，不能多次治療。另外有較低溫的溫熱療法(Hyperthermia)的方法適合治療大範圍，可以多次治療。若將功率再降低，加強電流效應大於熱效應的稱為電熱療(Electro Hyperthermia)，還有頻率更低功率更低，連熱都不產生的長無線電波，像是復健科常用的電療，可用來刺激神經的復甦。今天所要講的是範圍為其中的熱治療與電熱療，我們所做的熱治療(Hyperthermia)工作溫度大約在40℃~43℃，1小時內加熱是殺不死細胞的，主要達到的是一種間接的效應，改變了目標區域的微環境，然後透過配合的主要治療方法像化療或放療，來達到治療目的。在醫療上所使用的熱治療分為下面幾種類型。
- 微波熱療機：微波機可用來治療3公分深度內之腫瘤，陣列式微波熱治療機也可治療深部的腫瘤，以美國BSD機器為代表。
- 射頻熱療機：一般而言射頻機可治療範圍較微波機深度深、面積較大，治療時會使用電容式的射頻，以日本的RF-8機器為代表，或是電熱療以德國的Ontherm為代表。
- 射頻燒灼術(Radiofrequency Ablation, RFA)：一樣是利用電磁波的原理，但不是電容式的，而是透過侵入性的置入器械，在體腔內直接發射產生電阻式加熱到80℃以上的高熱做為治療，適合治療在三公分以下的肝腫瘤，是一種可以取代外科的治癒性治療。
- 超聲波燒灼術：如聚焦超音波海扶刀(High-intensity focused ultrasound, HIFU)溫度大約在55℃~65℃，每次聚焦約0.5公分~1公分大小，在一分鐘之內腫瘤就會死亡，但有遇空氣與骨骼無法穿透的限制。
- 磁感應：必須配合磁感應物質如奈米鐵使用。
- 腹腔內熱水灌注：須配合腹腔手術操作。
- 動脈導管熱灌注：全身性的治療，可以利用洗腎機將血液溫度調到44℃，經過一段時間即可以把體溫提高到42℃，不過副作用很大。
非熱效應
除了熱所造成的治療效果之外，另外還有一個很重要的就是非熱效應所造成的治療效果。非熱效應簡單的說就是電磁波的效應，舉兩個例子來解釋，傳統的30瓦鎢絲燈泡，鎢絲的溫度高達3500-6500℃，此時燈泡會產生同樣3500-6500℃色溫的光，而如果是省電燈泡由於內部有螢光物質塗層，要達到一樣的亮度大約只需要7瓦的功率，燈泡的溫度大約只會達到30-70℃，而色溫可以達到比傳統燈泡更高的6000-6500℃的色溫。另外像洗碗，清洗油膩的盤子，使用80℃水和使用自來水但添加清潔劑可以達到一樣的清潔效果。
這就像藥與毒藥的差別在於劑量，當劑量過高的時候就是毒藥，同樣地給予電磁波能量，能量的大小可能會導致不同的結果，高劑量有可能造成全面的加熱狀態，低劑量也有可能僅造成在細胞膜上的電位差而不產生熱能。其中的關鍵在於射頻劑量功率的大小。過大的功率瓦數會產生傳統觀念上的熱，但當使用的功率小時有可能熱效應不顯著，但電流效應集中在電阻最大的細胞膜上，反而有更好的效果發生。像Oncotherm治療機，在低劑量的治療下因為腫瘤本身微環境與正常細胞的不同，使得電流會往腫瘤集中，同時電流會選擇性的沿著腫瘤細胞膜通過，使腫瘤部位與正常組織形成電位差，這時就會達到一個選擇性對腫瘤細胞加熱治療的效果。這個發現也讓熱治療發展出電熱療(Electron hyperthermia)的分支，無論是與放射治療、化學治療併用或是單獨使用電熱療，在臨床上都有效果非常驚豔的案例出現。當使用大劑量的熱療機產生熱來治療或許有一定的療效，但如果使用低劑量的Oncotherm(安可勝)或許會有更佳的治療效果。我們的細胞實驗也證明，同樣加熱到42℃，細胞凋亡的數量都比一般熱療機以及直接熱水加熱的組別多，而其中又以電熱療的機器效果最好。
測溫的觀念
在做熱治療的時候測溫是不是一定必要? 這個問題嚴重影響了熱療發展。其實治療中病人的感受才是最重要的，準確測溫不是那麼重要。在物理上，一個能量給予以後，吸收劑量以每公斤多少瓦(W/Kg)來計算，比較大範圍的加熱大約5~10W/Kg就可以將身體加熱到38℃~42℃，局部區域的治療能量大約10~50W/Kg，組織溫度會提升到40℃~45℃，如果是做消融(Ablation)式的治療，給予組織的能量為5,000~25,000W/Kg，目標組織會達到60℃~250℃，吸收的劑量會快速反應在溫度上。而生物上42.5℃是一個關鍵點，溫度高於42.5℃不管是腫瘤細胞或是一般細胞都會開始死亡，低於這個溫度則被認為是沒有作用的，大部分醫師根據這個實驗開始做43℃極限忍受溫度的治療，這個觀念讓早期的熱療被誤認為毒性很大，易燙傷。一般組織升溫到42℃就會很難再加熱，因為血流增加會把熱量帶走，腫瘤因為內部組織很凌亂，血流分布不均勻，所以熱會被保留在腫瘤當中，而比周圍的組織高出2℃的溫差，所以治療時只要達到病人皮膚疼痛耐受點如41℃就可以了，因為腫瘤內溫度一定會比皮膚要高，利用這個溫差，在熱療前後30分鐘進行放療或化療對增敏效果最好，熱的副作用也能少很多，也較易進行熱治療。若加熱到病患感覺熱時常常溫度已經太高，有可能造成皮膚燙傷，比方說做化學治療時並不會特別去追究腫瘤內劑量的濃度，只問該劑量造成什麼樣的副作用，對於熱療劑量我們應該也一樣方法看待，硬要43℃才停止加熱會造成許多不必要的傷害。
熱治療是一種不精準的醫學，人體的血流太複雜了，低熱治療無法達到腫瘤抑制，所以低熱治療並沒有辦法單獨用來作為治療手段，必須配合其他療法來達到加成的效果。放射治療就可以控制得很精準，所以當兩種治療互相搭配會有互補的功能，達到更好的治療效果。在同樣的放射劑量下若同時加做熱治療會增加放射的敏感度，42℃一個小時會增加放射增敏一倍的效果。
熱治療增敏放療的原因
熱治療能夠增敏放射治療有以下幾個原因
- 放射治療對於氧氣越多酸性越低的部位效果越好，熱療反而對缺氧、酸性度越高的部位效果越好。
- 放療在細胞週期的G2/M期特別有效，熱療對Ｓ週期細胞最有效。
- 熱療促進腫瘤血液循環，改善腫瘤供氧，間接也改善放療效果。
- 人體許多重要酵素對溫度敏感，很容易遇熱而喪失功能。
熱治療增敏化療的原因
熱治療並非對所有的化療藥物都有增敏的效果。
- 熱會抑制DNA雙股斷裂以及鹼基切除的修復酵素活性，會增加鉑的效果。
- 會減少有絲分裂中止的訊號蛋白，能增加紫杉醇的效果。
- 透過破壞「抑制免疫毒殺蛋白」C-FLIP，增加免疫細胞對腫瘤的殺傷力。
- 增加脂質藥物(Liposome-drug)在腫瘤內的相對濃度。
- 活化p53蛋白，強化細胞凋亡的訊號。
- 加速蛋白質合成以及代謝的需求，合併蛋白質廢物清除抑制劑以及代謝改變策略(加速耗氧)，達事 半功倍之效。
- 幹細胞對於熱更敏感，熱可抑制癌幹細胞，減少癌細胞的抗藥性。
- 熱治療與免疫治療是最佳拍檔，能非常有效的增加免疫治療。
熱治療可能造成的問題
熱治療並非萬能，還是會有一些問題。加熱溫度超過43℃正常組織的血管也受損。超過42℃可能造成腫瘤血管「倒吸」作用而塌陷，更造成缺氧。但如果將溫度維持在40-42℃，較可能降低腫瘤內壓力，並改善缺氧狀態，並會抑制腫瘤血管新生，卻不影響腫瘤血液之阻斷。已經無效的化療，即使給其溫熱40-42℃加強亦不足以殺死之，放射治療則無此問題，增加放療單次劑量即可克服。熱治療加上已經無效的化療或標靶藥物，可能更加強其代謝活性及生長速率，甚至轉移率。抗藥癌要高溫才會死亡(>43℃)，但正常細胞與癌細胞此時如何有差異性的傷害呢?如何讓藥或熱集中在腫瘤?熱也會造成細胞更加缺氧，還會引發熱休克蛋白活化保護細胞，讓治療效果變差。所以維持低溫熱治療是很重要的，且熱治療與放射治療不同，不適合每天連續治療，因熱治療後會產生熱休克蛋白，連續治療會造成熱治療失效，所以維持約一周進行1-2次熱治療的頻率效果最好。
如何克服熱治療所造成的問題
- 早期使用，在第一次治療時，治療藥物還有效的時候使用。
- 配合同步放射化療使用(白金+紫杉醇)。
- 配合抑制蛋白分解的藥物使用。
- 配合增加粒線體耗氧反應的藥物，使細胞無法消除自由基。
- 配合抗糖尿病的藥，使癌幹細胞更易死亡。
- 配合抑制修復的藥物。
- 配合免疫治療使用。
- 以上均保持40-42℃之間溫度。
現在有很多標準治療是化療加上放療，沒有熱療加化療再加上放療三種治療合併與標準的放療加化療的比較。自從美國停止發展熱療後就很少有這方面的臨床研究，因為研究需要花費大量的金錢，而熱療不像化療有藥廠支持做研究，所以熱治療缺乏高證據醫學的支持，但不代表他用處不大。
像我們在做癌症治療時，很多時候會使用癌思停(Avastin)這種藥物，它的作用主要是增加血管的通透性，讓藥物容易進到腫瘤，但癌思停非常昂貴，而使用熱療也能達到同樣的效果，在熱療時施打化療藥物理論上效果應該跟使用癌思停加上化療一樣，但目前還沒有人去證明是否熱療可以取代癌思停，使用癌思停一個病人每月都要花上十幾萬元，如果熱療能取代它，病人一個月只要花費一萬塊上下的費用就能達到一樣的效果，可以節省下很多的費用。但要用熱治療去取代藥物就必須證明它的效用，要證明就必須執行臨床試驗，但一個完整的臨床試驗需要上百萬至數千萬不等的經費，所以缺乏研究經費支持，以致於無法取得研究證據支持是發展受阻的原因之一。近年來，美國開始有熱療加上化療的臨床試驗進行，證明加上熱治療，化療的效果會變好，於是化療醫師開始對熱治療產生興趣，放療醫師也開始回頭思考當初是不是太早放棄熱治療了?
熱療缺少哪些重要的臨床試驗
- 同步化放療與同步化放療加上熱療直接比較。
- 熱治療加強免疫治療效果之臨床研究。
- 熱治療特別能增加那些藥物的臨床研究。
總結
經過了長時間的沉寂，近幾年與熱治療有關的研究文獻與臨床試驗漸漸變多，表示有越來越多人注意到熱治療的治療表現，就像前面所說，維持低溫(40-42℃)低能量(非熱效應)的熱治療配合上正規的癌症治療對於療效有很大的幫助，且副作用少費用低廉，這些優勢正是熱治療能漸漸起飛的助力，熱治療是唯一能將外科手術、化學治療、放射治療以及免疫治療四大療串連起來，使彼此更增加效果，卻又不增加副作用的方式。
(此文為季匡華醫師於陶聲洋防癌基金會演講文稿，刊登於聲洋防癌之聲148期)
