結合放射線治療與免疫治療的新觀點
2016-07-25 09:16:00 UTC
目前對於腫瘤治療方法的有很多，包含了手術切除、放射線治療法、化學治療、免疫療法及標靶治療或其它方法治療，因腫瘤的生長及其微環境複雜，所以很難用單一治療法治療，通常都會綜合使用各種療法來治療癌症。其中，在進行放射線治療時，偶爾會發現，照射範圍之外的腫瘤也會消失，稱之為Abscopal Effect，這種效應有點像我們成語所說「隔山打牛」的效果，目前認為成因與放射線治療引起人體的免疫反應有關。因為放射治療殺死腫瘤細胞，腫瘤細胞死亡過程中會釋出許多原本不容易被發現的抗原，抗原使免疫系統由盲目轉為得以辨識，並因此活化可毒殺腫瘤細胞的T淋巴球，這些T淋巴球再攻擊其他未接受放射治療的病灶，造成臨床上的Abscopal Effect，但並不是每個放射治療的病人都能產生Abscopal Effect。反之，放射治療是產生Abscopal Effect最有效率的方法，勝過化療、標靶甚至免疫抑制抗體。如何利用放射線治療腫瘤細胞同時一併產生全身性的抗腫瘤免疫反應，以提高治療腫瘤的能力，是科學家致力思考的方向。
在2014年陸續有研究揭示出驅動對放射線治療腫瘤產生免疫反應的主要訊息機制和細胞間的交互作用，樹突狀細胞在這現象中發揮了關鍵性的重要作用。樹突狀細胞是一種存在於人體的免疫細胞，本身具有吞噬及將抗原呈現的能力，當樹突狀細胞辨認到外來病原或癌細胞後，會開始進行吞噬作用並且將這些癌細胞分解成小片段，將癌細胞的抗原呈現在樹突狀細胞表面上，教導體內的T細胞認識這些癌細胞，使T細胞能針對癌細胞進行準確有效攻擊的目的，因此樹突狀細胞有如身體防禦系統的指揮官。放射線治療主要是使腫瘤細胞DNA斷裂為片段，以利樹狀細胞吞噬，在2014年，芝加哥大學Liufu Deng等人證實放射線治療會使受損的雙股螺旋DNA (double strand DNA)進入樹突狀細胞，經由細胞質中的環狀-GMP-AMP合成路徑(cyclic-GMP-AMP synthetase, cGAS)偵測到與之結合，活化干擾素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes, STING)，進而活化及釋放第一型干擾素(type I interferons)，促進樹突狀細胞激活毒殺型淋巴球，進而殺死腫瘤細胞；目前也在動物實驗中證實了，額外施打STING類似物同時進行放射線治療，其腫瘤幾乎可以完全消退。2016年Cancer Research期刊上，發現利用相同的治療策略(施打STING類似物+放射線治療)會讓腫瘤內M2型巨噬細胞(抑制免疫反應)變少，M1型巨噬細胞(促進免疫反應)變多，將腫瘤微環境內的免疫力轉變成有效的抗腫瘤能力。
另外，免疫節制點抗體治療也在近幾年有重大的突破，2010年一份臨床研究報告指出，接受CTLA-4抗體治療 (Ipilimumab)，可以幫助已轉移的黑色素瘤病患的平均壽命由6個月延長至10個月；且後續的研究更發現有將近四分之一的患者可存活至少2年。目前美國FDA核可用於腫瘤的checkpoint (免疫節制站)的藥物有兩個，即上述的PD-1抗體和CTLA-4抗體。這兩個節制點，PD-1及CTLA-4為T細胞上的膜蛋白及受器，屬於免疫檢查站的功能，能避免體內的免疫細胞過度活化而攻擊正常細胞，然而有些腫瘤細胞會產生一些蛋白，如PD-L1, PD-L2，經由與T細胞上的PD-1結合，誘使T細胞細胞啟動”抑制免疫反應”的訊息傳導，喪失T細胞對癌化細胞的攻擊，而免疫節制站療法就是透過阻斷這些”抑制免疫反應”訊息的傳導，使免疫細胞仍能在腫瘤內活化進而毒殺腫瘤細胞，故此種療法稱為免疫節點阻斷療法(immune checkpoint blockade。)，2015年有研究團隊結合了以上兩種腫瘤治療策略，施打STING類似物+放射線治療，以刺激STING pathway，使樹突狀細胞所調控的毒殺腫瘤免疫力提升，再合併anti-PD1治療 (移除免疫抑制作用)，在小鼠模式下腫瘤全數消退，這是個令人興奮的研究成果。
(圖出處 Clin Cancer Res; 21(21) November 1, 2015)
近來隨著對癌症的了解，腫瘤細胞的生長與其微環境、腫瘤本身代謝的能力及宿主本身的免疫力有很密切的關係，所以現今治療癌症的方式並不是靠著單一療法就能完成的。而目前很熱門的免疫療法也是一樣，光靠免疫節點抑制抗體效果不太大，一定要想到如何能發揮合併治療的優勢，腫瘤生長的過程中會不斷地想辦法抑制宿主的抗腫瘤免疫能力，因此免疫療法在提升宿主免疫力的時間點必須是適當的，以免無用武之地，所以免疫治療期間給予放射治療就非常重要了，如同前幾段所敘述，放射治療給予外來的免疫原刺激，會引起STING pathway來活化增強樹突狀細胞的抗腫瘤能力，此時加上免疫節點抗體，才能將病人的免疫力引導至正確的抗腫瘤免疫，使得腫瘤消退。
相信隨著科學家解密，新合併療法可以使更高比例的患者有效地延長其存活時間。