治療癌症的心法—控制腫瘤微環境

作者: 新光醫院腫瘤治療科 季匡華醫師

2014-07-09 17:27:00 UTC

大家聽了許多醫療專家的節目後應該對許多種個別的癌病如肺癌、乳癌、肝癌…等並已有基本的知識與觀念了，今天讓我們來探討一下癌病診治裏幾個綜合性的觀念，希望能對病患、家屬能有些啟發與釋疑的效用。首先我想報告一下癌病治療在過去及未來幾年，已經得到令人興奮的重大革命性進步，大家一定要對科學的理性醫學表達敬意與信心，千萬不要受到似是而非的偽科學論調影響了自己或家人的抗癌意志。

—適當的治療

30年來，美國整體的癌病死亡率下降13%，某些癌下降了60%甚至70%以上，比如說淋巴癌、何杰金氏癌、血癌等等，較常見的肺癌、乳癌、大腸癌也都下降了20%以上；台灣也是一樣已經逐步在下降中，這些都是鐵的事實，所根據的仍然是傳統的手術、放療、化療及標靶藥物適當應用，透過多科際合作，以証據醫學與臨床試驗定出的臨床指引，是病患最有保障的道路。最近我常聽到的「擱置療法」、「放任療法」、「不要燒他、不要毒他、要愛他」等「自然療法」，害到的病患遠超過幫助到的病患。事實上，治療指引也並不會告訴醫師或病患非得怎麼做才可以，它只是告訴你有幾種方法、有多高的証據力，讓不同的醫師間先有大致的共識再和病患商量作出決定。把醫師的自主性拉低些，藉由理性判斷的工具，以確保大部分的病人能因此得益。當然這中間尊重病人的身體狀態、心理上、個人支持條件、意志力以及自主想法是非常重要的環節。很多人對手術、放療、化療有非常負面的印象，大多建立在過去20年的醫療整體癌病治療方法「不夠尊重」病人身體狀況以及迷信焦土政策對抗癌細胞所造成的後果。所幸，歷史不斷的輪迴，我們過去的努力確實有許多傲慢與偏見，然而理性的力量已經將癌病治療的錯誤觀念逐漸降低了，最重要的轉捩點是我們終於了解透過更加「尊重癌細胞的生存法則」以及「尊重病人身體對抗機制」所悟出的革命性治療法，正在改變癌病的治療結果。

—尊重癌細胞的生存法則

癌病是一群不斷演化求生存中的細胞；想想看家庭裡同胞兄弟都有不一樣的個性與特性，一群群的癌細胞組合成一個腫瘤更是非常多樣化的，群組間也是競爭激烈，靠近血管邊緣的癌細胞得到較充足的氧氣與養分，或許長得比較快但惡性度低也較好治療，離血管較遠的細胞，非常缺氧，或許長得很慢，但惡性度更高也不好治療。原因是生命演化的目的就是適者生存，能在惡劣環境中存活下來的細胞，就是更具生存力的細胞，它一定得非常頑強，懂得掠奪、逃避、欺敵、潛伏等生存之道。給癌細胞壓力來源的一是相對缺氧的微環境，二是醫生給的治療。其實不必要的治療，的確會給予癌細胞更大的壓力，逼迫它往更惡性化來演化。所以一旦發動治療，要有全盤策略，能洞悉癌細胞可能的反應，殺不死它反而惹他卯起來進化是有可能更不好的，所以這就是為什麼有人大力倡導「拒絕治療」的原因。但這種觀念僅適合某些生長較慢的第四期腫瘤；第一、二期腫瘤，非常可能因為目前的標準方法治癒，千萬別冒險選擇「放任」；第三期腫瘤多需要多科際合作的指引來規範，來降低復發率、降低轉移率，總體的治癒率也不錯，當然也有再提高的空間，請也別輕易作擱置療法；第四期的腫瘤，不要期待癌細胞靠自然療法會自然消失，也不要期待靠化療、放療就能重大延命，應該尋找有經驗的醫師在「尊重癌細胞生存力」及「身體療癒機制」的概念下治療，重病輕治的結果反而可能活得好。

—什麼是「尊重癌細胞生存力」的療法？

標靶治療就是一種「非殺療法」，因為毒殺原理的化療藥有可能愈刺激癌細胞為了生存作出更激烈的演化動作，以產生抗藥性來存活。而標靶藥物的原理是想辦法將癌細胞依賴的東西拿走，並非殺死它。比方說剝奪掉生長激素，正常細胞損失不太大(像長痘子、拉肚子等副作用)，而癌細胞卻因為極度依賴生長激素，被剝奪後反而無法生存；老的案例很多，如乳癌給抗女性荷爾蒙，攝護腺癌給予抗男性賀爾蒙都是非常成功的標靶藥物，只是不用「標靶藥」這個名詞罷了，都是拿掉你依賴的東西，也就是標靶的概念。話說回來，標靶藥物給癌細胞的「生存力」的壓力雖然不那麼大，較不會更刺激它演化為高度惡性的腫瘤，只不過會因為選擇性的消滅掉某些族群，而讓不過度依賴某些靶的細胞族群活下來，到時候就得再換另一種靶向藥物，讓細胞間因族群生長的依賴程度有所不同造成生長速度不同，再利用彼此間族群間相互牽制的生物競爭原理來控制癌，不至於逼癌細胞走投無路而更加速演化其惡性度。所以利用多種標靶藥併用，或先後用不同標靶的合併療法將是未來的重要抗癌策略。

—什麼是「尊重病人身體療癒機制」的治療法呢？

身體本來就存在對抗癌病的機制，自然的力量有陰必有陽，有致病的力量如發炎、氧化傷害、免疫抑制，就有抑病的力量，如抗發炎力、抗氧化能力、抗血管新生力等反制的力量。如何在抗癌的過程中，一方面除滅癌細胞，一方面要降低副作用以保全身體對抗的機制。舉例來說，過大劑量的化療，固然表面上腫瘤有縮小，然而在恢復的過程中，骨髓幹細胞會移動到腫瘤微環境，助其恢復，反而會帶去更多「血管增生」、「免疫抑制」等負面力量，所以正常的化療強度應該讓白血球掉到一千五到二千左右，再低就不好了。放射治療多多少少部分正常組織也會被照射到，若傷害過多，會引起發炎反應、增加血管增生因子，也會同時帶入負面力量，影響治療效果，所以治療中還是要關照到正常組織不要有太大的傷害，適時的使用類固醇、抗發炎藥或營養品修復都是一種幫助正面力量的做法。我們單位經常採用不停歇的節拍式口服化療，可能殺不死癌細胞，但卻可能抑制癌微環境的血管增生，清除負面的免疫抑制力，使正面的力量維持在一個程度之上，必要時再配合中等劑量的間歇性注射的化療藥，我們的經驗裡的確最終的存活期較好。放療也是一樣的觀念，某些高轉移率的癌病，必要時拆開放療療程，中間改以上述的化療方法維持，等恢復後再用較高的劑量較精準的放射治療方法追上，我們也發覺效果似乎較好。

另外，大家都會忘了，提升身體抗發炎力，是抗癌最重要的方法之一。持續的輕運動，例如每天走30分鐘，或依身體狀態做些持恆的活動，能非常有效的降低發炎指數，減緩惡病質。當然，每日吃足夠的蔬果、適量魚油等，補充抗氧化力、抗自由基及抗發炎的能力，也是「尊重身體療癒機制」的具體作法。文獻曾報導，每日持續30分鐘輕運動加上攝取5份蔬果的乳癌病患存活期能夠多了快一倍呢！也有醫學證明，保持愉快心情，會釋放身體內抗氧化賀爾蒙。反之，如果憂鬱、煩惱、生氣也會大量抵銷掉身體的對抗力量，應該避免。人體調節免疫力最重要的器官就是腸道，腸道內的有益菌，對免疫力的調節有著舉足輕重的角色，千萬不必花大錢外求各種「增強免疫力」的補品，配合口服乳酸菌與益生素(液)就能有很好的效果，持續一段時間的腸道保健，身體的自癒能力會進步很多。

—免疫治療的簡介

   (圖片出處)

癌症的免疫治療一直有人在提，近幾年在醫療界也是越來越火紅。其聲勢已經由早期的偏方、另類療法逐步被主流醫學界接受。尤其是免疫療法中的抗體治療，更是早已併入常規治療多年。最近唐獎(尹衍樑先生辦的台灣諾貝爾獎座)頒給發現兩個控制免疫負向力量的分子發現者，勢必將免疫治療的重要性提升到一個新的境界，首先要釐清的是，當癌病發生的時候，人體本來就存在某種程度的免疫對抗力量，但如果免疫那麼管用，癌症不就不會長大了？所以真實的情況是存在著免疫力的正面力量，也同時存在更巨大的免疫力的負面力量，所以癌細胞才會一直長大。我們治療的原則就是除了要加強其正面的力量，一方面也要消除其負面的力量才會成功。多年來提升正面力量的方法很多也很有用，但缺少了消除負面力量的方法，當CTLA4及PD-1抗體被發現後，癌症的治療就真的會快速進入一個嶄新的時代。提升正面力量的方法有抗體治療、免疫細胞醫療、抗原免疫刺激等，目前衛生署只通過抗體治療，所以我們來談一下抗體治療。

抗體治療

現今已行之有年的抗體治療是屬於標靶治療的一種。主要是針對正常組織存在，但癌症組織大量表現的特定蛋白加以標定，進而阻礙其功能。這些蛋白主要都是生長因子接受體(Growth factor receptor)。阻斷生長因子及其接受體在現今癌症的抗體標靶治療中，可以算是成功且應用最多的治療方式。其中以抗VEGF、EGFR及Her2抗體因其抗原表現最廣，因此應用也最多。癌細胞生長需要身體供應大量的能量，而生長因子接受體就像是癌細胞向身體要糧的糧票。糧票越多，癌細胞生長越旺盛。因此以抗體將這些接受體阻斷，讓癌細胞無法再以此獲得能量供給生長，癌症就會變得脆弱好治，甚至死亡。這些抗體治療通常需合併其他治療方式如化學治療、放射治療才能有較好的成果，多年的臨床經驗已證實這樣的治療能有效的延長無疾病期及總生存期。

近年來，新一代的抗體藥物則是針對免疫抑制分子(CTLA-1、PD-1)進行阻斷。這又是什麼呢？我們可以將癌症組織看成一群無惡不作的犯罪組織。而免疫系統就是身體的警察組織，負責掃蕩犯罪的工作。免疫抑制分子就像警察的政風單位，負責監督警察，不傷害善良老百姓(也就是正常組織)。但是許多情況下，癌症這樣的犯罪組織之所以能成長茁壯就是因為他們收買了政風單位，讓警察對犯罪組織產生縱容。因此我們以抗體將癌組織中的免疫抑制分子去除，就會使免疫系統對癌症執行正常功能，去除癌症。就像去除貪汙的政風單位，使警察發揮作用一樣。

—不治療就不會產生有效的免疫力

我們非常強調正規的治療，不僅可以控制、縮小甚至殺死癌細胞，更重要的是透過治療的過程，能促進產生抗癌的免疫能力。好比說，媽媽的胎盤是天生的免疫屏障，母體的免疫力不僅不會攻擊胎兒，反而會保護之。但一旦胎兒受傷死亡，免疫保護力很快的就轉換為攻擊訊號，24小時內就會引發流產。治療癌病的最高境界是，如果能送出癌細胞的某種死亡訊號，讓免疫力覺得不應該再繼續保護它下去，就會轉換為免疫排斥。人體對抗外來的細菌抵抗力的來源，經常就是先吞噬了菌體，菌體在吞噬細胞形成溶噬體，才能透過「病原分子特徵」的免疫認知程序而產生免疫力。非預期快速的細胞死亡比較能夠產生「危險訊號」，釋放出像是ATP、尿酸、熱休克蛋白等物質由細胞內釋放出來包裹著腫瘤抗原，一起刺激免疫認知。光動力治療、紫外線、熱療以及某些化療藥物較易引起「免疫死亡」，但是如果腫瘤的微環境是健康的，那些「危險訊號」就會轉換為抑制腫瘤的免疫反應；反之，若是在一個惡劣的腫瘤微環境(缺氧、酸化、自由基、血管增生、免疫抑制…)所謂的危險訊號很可能是促進更發炎、更為惡劣的一個腫瘤環境。所以治療癌症真正的關鍵在於控制腫瘤微環境。

—如何控制腫瘤微環境

腫瘤微環境除了腫瘤細胞外，有它的盟友與敵人共同生活在一起，像是血管細胞、間質纖維細胞、各種免疫細胞等，腫瘤微環境多是缺氧、擁擠、酸化、營養缺乏、充滿發炎物質、免疫抑制…等等。愈是壞的環境腫瘤愈是演化得更兇悍，也愈是難治療，甚至愈治療愈引發微環境惡性循環。所以，將腫瘤的微環境慢慢改善，是治好腫瘤重要的關鍵。有效的治療一定會逐步改善微環境，無效的治療或不治療，腫瘤環境就一步一步的往更壞來走。改善缺氧、改善酸化、改善發炎為三個最重要的策略。我常用的策略是給抗關節炎的藥物，如奎寧類，和治胃潰瘍的氫離子阻抗劑，以及給抗糖尿病的藥物。另外有一個很有用的方法，也是最近我們一直在推廣觀念的就是「熱治療」。所謂熱治療並不是超過60℃的熱消融電燒、聚焦超音波等設備，而是39℃~42℃之間的「溫熱」，透過深層透熱機，能在15分鐘內將腫瘤區加熱到40℃以上，此時擁擠的腫瘤微環境會稍微鬆弛一下，內部組織液體壓下降，此時打化療，藥物更易滲透進入腫瘤內層細胞，同時組織會因為熱改善循環較不缺氧，適合放療發揮效用，細胞修復DNA的酵素在40℃以上活性較差，修復力大減；更重要的是免疫力在40℃時會轉化為有效的正面免疫力，在正常狀態，腫瘤中心溫度比體溫略低，約36℃左右時免疫抑制反而旺盛。這也就是為什麼我們靠發燒來發揮自然免疫力，泡溫泉能活化代謝的原因了，問題是溫泉的熱度只能到達表面皮膚，熱不到腫瘤；如果想要能夠深層加溫就需要靠深層透熱機器了。目前這種療法已開始在醫學中心出現，透過我們熱治療學會努力，我們預判改善微環境的觀念將會成為治療癌症的主流看法。熱治療機同時具備增強化療、放療效果以及改善微環境三大特色，將來應該會很普遍。