熱治療於癌症病患的運用

作者: 新光醫院腫瘤治療科 季懋欣醫師

2018-06-20 11:50:00 UTC

現今癌症主要治療方式包括外科手術、化學治療(化療，標靶與免疫治療)、放射治療(放 療)。癌症熱治療(Hyperthermia)能將放療，化療或免疫治療的療效串連起來，使彼此具加 乘效果。熱治療，不是一個全新的概念，早在五千年前，希臘醫學之父 Hippocrates 就提 出” 藥物治療失敗時，用手術刀切除;手術刀不能治癒，就用火治”。在 21 世紀，癌症熱治 療經改良，除了熱的傳導對流，多使用電磁波通過分子震動摩擦而產熱，類似微波爐加熱原 理。

人體的血液流動複雜，熱能很快隨血流被帶走，除非使用非常高溫治療表淺癌症，若用人體 能忍受的溫度來治療深層，無法完全抑制腫瘤生長。高溫只能用在小腫瘤治療，如熱消融透 過針插腫，在針尖部位產生高熱;或透過超音波聚焦(一次約 0.6 公分)治療一個小區域。我們 所做的熱治療範圍大，溫度控制在 40°C~43°C，利用熱能改變治療區域微環境，大大增加 化療或放療的效果，是一個最佳配角。放射治療搭配熱治療會增加腫瘤對放射線的敏感度， 若持續 42°C一個小時可以增加放射敏感度一倍以上。這個現象在 1980 年代左右發現而曾紅 極一時。然而癌症熱治療的發展並沒有因此一帆風順，她因為化療出現而沒落，到近年才又 漸漸受到重視。

近代熱治療的重要里程如下:
1866:文獻上最早的紀錄為 Busch W 記載一位肉瘤(Sarcoma)的病患因感染丹毒引起肉瘤消 退。

1893:柯禮(William Coley)醫師用三種細菌的培養液打到患有惡性肉瘤的病患體內，引起身 體發燒、發熱，高達三分之一病患有非常好的反應

1950:第一台微波熱療機

1960:電容式熱療機出現 1960-1975:建立了基本的熱療與放療合併治療的概念，腫瘤因為血流量不平均，是比較會 蓄積熱量的，同樣的熱量，對比正常組織，腫瘤會蓄積較多的熱。當時發現溫度大於 43°C 會增加癌細胞殺傷力，每增加 1°C使細胞受到損害的時間就會減少一半。放射治療醫師發現 熱治療能非常有效增加放射的效果

1975-1985:熱療發展最蓬勃的時代，當時熱療機是放射腫瘤部門的必備機器，市面上大部 分的熱療機多是當時發展出來的。當時認為必需要把溫度加到 43°C才算是有效的溫度，由 於當時控制熱深度做得不理想，治療中容易燙傷 1985-1995:化療開始發展，大家認為更好的放射增敏方法是同步化放療，加上藥商積極推 廣化療藥物，於是熱治療式微，甚至不被認同 1995-2005:歐、日持續發展熱治療，熱療增敏化療開始發展。藥物發展碰到瓶頸，開始有 化療併用熱療的臨床試驗出現，而同步化放療加上熱療的臨床試驗仍在起步階段。

為什麼”熱療”可以增加放射或化療的效果呢? 放射治療對含氧越高的組織治療效果好，然而腫瘤多半是缺氧的。熱能促進血液循環，間接 改善放療效果。熱對於缺氧細胞或是酸細胞環境有較好的治療效果。微觀的從細胞生長週期 觀察，放射線對於分裂期(G2/M 期)特別有效，而熱療在分裂期S週期有較佳效果。兩者能 夠截長補短，互補不足。
在化療藥物方面，額外的”熱”可以抑制 DNA 雙股斷裂及修復酵素活性;能減少有絲分裂中止 的訊號蛋白;破壞「抑制免疫毒殺蛋白」C-FLIP，增加免疫細胞對腫瘤的殺傷力。上述反應除 了加強白金 (-platinum 類)與紫杉醇等常用藥物的效用外，也增加脂質藥物(Liposomal-drug) 在腫瘤內的相對濃度。

目前醫療所使用的癌症熱治療大致分為下面幾種類型:

1. 微波熱療機:微波機可用來治療 3 公分深度內之腫瘤，陣列式微波熱治療機透過特殊

   設計也可治療深部的腫瘤，以美國 BSD 機器為代表。

2. 射頻熱療機:一般而言射頻機可治療範圍較微波機深度深、面積較大，使用電容式的

   射頻。以日本 RF-8 機器，或德國的 Oncotherm 為代表。

3. 射頻燒灼術(Radiofrequency Ablation, RFA):透過侵入性的置入器械，在體腔內直接發

   射產生電阻式加熱到 80°C以上的高熱做為治療，適合治療在三公分以下的肝腫瘤

4. 超聲波燒灼術:聚焦超音波海扶刀(High-intensity focused ultrasound, HIFU)溫度大約

   在 55°C~65°C，每次聚焦約 0.5 公分~1 公分大小，在一分鐘之內腫瘤就會死亡，但有
   遇空氣與骨骼無法穿透的限制。

5. 腹腔內熱水灌注 (HIPEC):用手術方式將肉眼可見的腹膜擴散點撥開，在腹腔注入熱水

   與化療藥物治療。

新光癌症熱治療中心使用的熱療機器為射頻熱療機，擁有台灣獨家的日本 RF-8 與台灣第一 台德國 Oncothermia 機器 (中心於 2017/2 啟用)。本單位是世界唯一同時擁有兩台熱治療機 器的中心。在 2013 年率先引進 RF-8 機器後，在針對骨轉移造成的疼痛與復發不能再手術 的頭頸癌病人，主持了成功臨床試驗。 在骨轉移的病人身上，我們發現在傳統的放射治療療程(2 週)加上熱治療(RF-8 兩週做 4 次) 能夠非常有效的減輕病人的疼痛。在放射加熱療的組別，高達六成達到完全緩解，而單用放 射的組別只有三成。根據世界的治療經驗，平均在照射兩個月後，疼痛會復發;然而在試驗 中，額外加上熱療的病人，無疼痛時間長達半年以上。我們也發現熱，更有效地幫助骨頭生 成(下圖)。這大大降低病人骨折的機會，而能在有生之年保有不錯的生活品質。此項研究於 2017 年九月發表在美國最著名放射治療學會期刊上(Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Sep 21)。

針對復發且無法再進行手術的頭頸癌病人，通常會進行第二次放化療。然而，這樣的治療方 式成效不是很好。世界平均腫瘤控制率約三成，存活期大約一年。新光腫瘤科針對這類病人 除了第二次放化療，另外搭配一週一次的 RF-8 熱治療。成效出奇的好，科內病人平均腫瘤 控制率八成，其中接近六成腫瘤完全消失，統計存活期也超過兩年。 除了熱本身的療效以外，治療成功與否也取決於額外的非熱效應(或稱電磁波效應)。熱能” 功率”大小會造成不同的治療結果，高功率機器可以達到全面加熱狀態，低功率機器能在癌 症細胞膜上選擇性放電。大功率瓦數就是傳統熱療，給予大電壓加熱到一定溫度，如 RF-8 及 BSD 機器;而小功率治療雖然熱效應不是太顯著，但額外的電流效應可以能量集中在腫瘤 環境中電阻大的細胞膜上。例如 Oncotherm 奈米電熱療機，治療功率不超過 150 瓦，但它 利用腫瘤細胞與正常組織生物體阻抗，代謝不同來找尋癌細胞。Oncotherm 在通過身體時， 遇到電阻較低的腫瘤組織會導致電流自動集中，並選擇性刺激腫瘤細胞膜，打亂離子分布， 使癌細胞能量耗竭而死。

Oncotherm 在臨床上也有幫助腫瘤免疫治療效果。國際有不少案例報導，針對局部腫瘤進行 放射與 Oncotherm，相隔 2 個月以後，除了原發部位甚至未治療的部位，都有腫瘤消退的現象。此現象的醫學名詞為 Abscopal Effect，宛如武俠小說”隔山打牛”一般，這是可遇不可 求的現象。這表示治療中，在腫瘤凋亡時釋出抗原，引發本身的免疫反應，靠著被激發的免 疫反應攻擊治療範圍外的癌症組織。我們在細胞實驗中也證明，同樣加熱到 42°C， Oncothermia 造成的細胞凋亡數量與引發的淋巴細胞數量顯著多於傳統高功率熱療機或直接 給予熱能。研究成果已發布在國際知名 Oncotarget 期刊 (Oncotarget. 2016 Dec 20;7(51):84082-84092)。

從 2017/2 裝置 Oncotherm 機器至今，在數位病人身上已經看到令人振奮的治療成 果。分享我們三個臨床案例:

一.59 歲女性，輸尿管癌患者，做過手術及術後放射治療。在結束療程兩個月後因為下腹疼 痛提前回診。比對之前的影像檢查，並無任何轉移的腫瘤。追蹤電腦斷層(CT)看到原發 輸尿管腫瘤控制良好，然而在下腹部，髂腰肌肉與肝臟出現遠端轉移病灶。針對最痛的 下腹部與髂腰肌轉移病灶，我們為她進行放療與 Oncotherm 奈米電熱療，她的疼痛很快 緩解。神奇的是，在準備為下一階段肝轉移病灶定位時，肝轉移已經幾乎消失了。在她 身上發現了”隔山打牛”的神奇現象，我們治療下腹部，肝的病灶也一併縮小。病人在治療 後定期追蹤，沒有復發跡象。

二.49 歲女性，於 2015 已發現左乳房有腫塊，並未作任何處理。在 2017 年初因為腫瘤大 到穿過皮膚造成潰爛而前來求診。切片報告證實是惡性度非常高的三陰性乳癌，但病人 表示她不要化療或是手術治療。幸運的，腫瘤雖然超過 20 公分，她並沒有遠端轉移。我 們針對她露出的巨大乳房病灶進行放射與奈米電熱治療。幸運的是，她對治療非常敏感，三週後已經縮小七成。當完成五週的放射與奈米電熱治療時(未使用化療)，病灶已 完全消失。病人目前恢復良好，已經沒有可見的腫瘤，乳房外觀也恢復完整。

三. 46 歲女性為外籍人士，是子宮內膜惡性肉瘤患者，在國外手術數個月後復發。她因為腹 腔轉移來科內求診。我們針對造成疼痛的腹腔轉移病灶進行為期四週的放射治療搭配免 疫節點抗體注射，除此之外，也接受同步 RF-8 與奈米電熱治療。下腹部腫瘤在治療中就 已經明顯縮小了。在病人回國前的追蹤影像，已經幾乎看不到腫瘤。病人經過半年再回 台檢查時，腫瘤仍然控制良好，沒有復發跡象。

上述這三位案例，我們發現奈米電熱療能有效地與放射，化療或最新的免疫治療搭配。除了 局部控制外，在少數病人上也觀察到經過治療所激發的免疫力造成的”隔山打牛”效果。

總體來說，熱治療過程不會有太大副作用，幾乎全部病人都能成功完成治療。最常見的副作 用為”熱能”所造成皮膚的灼熱或疼痛感。在較肥胖的病人身上，熱療較容易產生會疼痛的脂 肪結塊。當治療中病人感到疼痛，我們會將電壓調低到能夠忍受且有療效的範圍之內，症狀 減輕後再慢慢升壓。若病人治療範圍內有金屬植入物，因為金屬容易吸熱，容易造成病人的 燙傷，就不適合進行此療程。

癌症是非常複雜的全身性疾病，晚期癌症並不存在單一最佳治療方法。在 2012 美國歐巴馬 總統提出精準醫療 (precisional medicine)，近年的治療的趨勢越發”專一”，各學界努力在各 式病人上訂出專屬治療策略。癌症熱治療是一個癌症治療中的最佳配角，也是不可或缺的角 色，總結癌症熱治療能:

1.改善腫瘤微環境血流，從而提高放射與化學治療的效果。 2.增加腫瘤對化療敏感度，提高藥物治療效果。 3.有助刺激活化免疫系統，透過治生成針對腫瘤的特異性免疫反應。 4.刺激腫瘤特異性免疫作用和全身免疫反應，從而提高身體治療疾病的能力。 我們期盼經由更多試驗，發展更有效利用熱治療與現有治療搭配的方法，造福更多病人。